Теперь Россия вместо одного противника имела против себя три грозные европейские державы — Польшу, Данию и Швецию.
В 1559 г. военные действия возобновились. Теперь уже ливонцы нанесли русским ряд поражений, и тогда Москва заключила мир с Крымом и бросила в Ливонию большие силы во главе с князем Курбским, одним из героев взятия Казани, туда же был послан уже попавший в опалу Адашев. В Москве его обвинили в слишком большой самостоятельности, серьезных ошибках во внешней политике и даже смерти царицы Анастасии, которая умерла в 1560 г., оставив Ивану IV двух сыновей — Ивана и Федора.
В первой же крупной битве в 1560 г. орденское войско было разгромлено. В руки русских попала вся артиллерия противника. Главная резиденция магистра Ордена замок Феллин захвачена, а магистр пленен и отправлен в Россию. Казалось, война скоро победоносно закончится. Но с юга уже грозили литовские войска, и русские воеводы побоялись углубляться дальше на территорию Ливонии. Царь обвинил Адашева в промедлении. Ему запрещено было возвращаться в Москву. Он получил незначительную должность воеводы Феллина. Над всей Избранной радой теперь нависла угроза царской немилости. Вскоре земельные владения Адашева были конфискованы, а сам он переведен под стражу в захваченный Юрьев и вскоре скончался в темнице. Ходили слухи, что он покончил жизнь самоубийством.
В это же время пал и Сильвестр. Видя, что деятели Избранной рады одни за другим попадают в опалу, оказываются под арестом, идут на плаху, он попросил царя отпустить его в монастырь. Вскоре его сослали на север и поместили под стражу. Иван окружил себя новыми людьми. Он женился, часто проводил дни и ночи в оргиях в кругу новых фаворитов.
Война, которая началась для России так блестяще, превратилась в длительную, затяжную. Проходила она с переменным успехом. Каждая неудача на её фронтах приводила к новым казням, опалам. Царь повсюду искал врагов.
Заключив мир с Данией и Швецией, главный удар Россия решила нанести Литве. На сей раз в 1563 г. царь сам повел огромное войско на Полоцк, бывший центр русского княжества. В поход отправилось около 60 тысяч воинов: дворянская конница, стрельцы, татарский отряд, другие части. После ожесточенного обстрела Полоцк был взят. Однако русским воеводам вновь не удалось развить успех. На следующий год русская рать потерпела серьезное поражение от Литвы под тем же Полоцком. Иван IV подозревал, что его враги бояре выдали военные планы русских воевод литовцам. Последовали новые расправы.
Ещё раньше царь нанес удар по последнему удельному князю, своему двоюродному брату Владимиру Андреевичу Старицкому, заподозрив его в заговоре с целью захвата власти. Князь лишился многих владений, был поставлен под надзор царских соглядатаев.