Эти самоходки широко применялись на завершающем этапе Великой Отечественной войны в качестве истребителя танков и штурмового орудия, отлично зарекомендовав себя во время уличных боев в Берлине и при штурме мощных фортификационных укреплений Кенигсберга. Первоначально на ИСУ-122 устанавливалось 122-мм орудие А-19, однако оно имело относительно невысокую скорострельность, поэтому коллектив конструкторов во главе с Ф.Ф. Петровым создал новое 122-мм орудие Д-25, оснащенное дульным тормозом. Перевооруженные им самоходки получили наименование ИСУ-122С и внешне отличались от предыдущей модели уменьшенными размерами бронемаски. Для защиты от атак с воздуха на все ИСУ-122 устанавливалась 12,7-мм зенитная турель ДШК. Всего за время Великой Отечественной войны было выпущено более 4 тысяч самоходок этой модели. Самоходная установка ИСУ-122, как и установка ИСУ-152, поступала на вооружение отдельных гвардейских тяжелых самоходно-артиллерийских полков, в составе каждого из которых имелось по 21 установке (четыре батареи по пять установок в каждой плюс машина командира полка). Всего до конца войны было сформировано 53 таких полка. Даже в начале XXI в. ИСУ-122 остается на вооружении армии Вьетнама.
Тактико-технические характеристики ИСУ-122: боевая масса – 46 т; экипаж – 4 или 5 чел.; размеры: длина корпуса – 9850 мм, ширина – 3070 мм, высота – 2480 мм, клиренс – 460-470 мм; бронирование – от 20 до 100 мм; вооружение: пушка 121,92-мм А-19С (боекомплект – 30 снарядов), 12,7-мм пулемет ДШК; подвижность: двигатель – V-образный 4-тактный 12-цилиндровый дизель мощностью 520 л.с; скорость по шоссе – 35 км/ч, скорость по пересеченной местности – 10-15 км/ч, запас хода по шоссе – 220 км, запас хода по пересеченной местности – 140 км, удельное давление на грунт – 0,81-0,82 кг/см2."
"Главной целью летчиков советской бомбардировочной авиации были немецкие резервы, которые следовало уничтожить до того, как солдаты и офицеры Вермахта займут позиции в окопах и превращенных в цитадели зданиях Кенигсберга. После бомбардировки в городе царил хаос, связь штаба гарнизона с войсками была нарушена. К 8 апреля остатки гарнизона были оттеснены в центральную и восточную части Кенигсберга. Сообщение остатков германских войск в городе с портом Пиллау было прервано. Дальнейшее сопротивление без запасов и снабжения извне становилось бессмысленным. К утру 9 апреля оно приобрело уже очаговый характер, а вечером комендант крепости Кенигсберг генерал Отто фон Ляш прислал парламентеров на командный пункт одного из советских стрелковых полков. В ночь на 10 апреля немецкий генерал прибыл на командный пункт 11-й гвардейской дивизии, где подписал свой последний приказ – о капитуляции.