Вскоре после смерти польского короля и великого литовского князя Александра Казимировича и вступления на престол его младшего брата Сигизмунда I (1506―1548), в 1507 г. на территории Литвы вспыхнул мощный мятеж влиятельного туровского князя Михаила Львовича Глинского, предъявившего свои претензии на литовский великокняжеский престол. В результате этого события возобновилась Вторая русско-литовская пограничная война, которая шла вяло и натужно. Крупных побед не довелось испытать ни одной из воюющих сторон, и в 1508 г. новый польский король подписал с Москвой «вечный мир», признав за ней все чернигово-северские земли.
В ходе скоротечной русско-ливонской войны (1509―1510) к Москве окончательно была присоединена территория Псковской боярской республики, уже полвека обладавшей чисто номинальной автономией, поскольку там еще с 1461 г. сидел великокняжеский наместник, в роли которого выступали многие бывшие удельные князья, перешедшие в разряд служилых князей великого московского князя, в том числе Владимир Андреевич Ростовский (1461—1462), Иван Александрович Звенигородский (1463―1466), Федор Юрьевич Шуйский (1467―1472), Ярослав Васильевич Оболенский (1473—1477) и другие.
В 1512―1522 гг. состоялась Третья русско-литовская пограничная война. Ареной боевых действий на сей раз вновь стал многострадальный Смоленск. Первые два похода русской армии, состоявшиеся в 1512—1513 гг., увы, не увенчались успехом. И только после того, как русскую армию возглавили два талантливых русских воеводы — Даниил Щеня и Михаил Глинский, перешедший на сторону Москвы, в 1514 г. Смоленск был, наконец, взят. Вялотекущие боевые действия на смоленском фронте продолжались еще около восьми лет, пока в 1522 г. воюющие стороны не заключили очередное перемирие на пять лет.
Параллельно с борьбой за многострадальный Смоленск Василий III окончательно решил и судьбу великого Рязанского княжества, где с 1516 г., отстранив от реальной власти свою мать, «промосковскую» княжну Аграфену Васильевну, стал править юный князь Иван Иванович (1496—1534). Судя по скупым летописным свидетельствам, он попытался при поддержке нового крымского хана Мехмед Гирея (1515—1523) возвратить независимость своего княжества, и предложил татарскому «царю» заключить с ним брачный союз и взять в жены одну из его дочерей. Вероятно, об этом сразу донесли Василию III, и тот вызвал мятежного князя в Москву. Предвидя свою незавидную участь, тот поначалу отказался ехать к великому князю на поклон, но затем, поддавшись уговорам ближнего боярина Семена Коробьина, все же приехал в первопрестольный град. Естественно, здесь его сразу схватили и посадили в темницу, а в Рязань был послан великокняжеский наместник, князь Иван Васильевич Хабар Симский, которому чуть позже, в 1521 г.